Genetics Diseases


Sono molte le malattie ereditarie che colpiscono tutte le razze. Prima di riprodurre i propri soggetti ogni buon allevatore sottopone i suoi cani a test genetici .

COS'E' UN TEST GENETICO ?

Non e' un esame invasivo, un test genetico è un esame del DNA, eseguito analizzando un campione di saliva o sangue che ricerca la presenza di specifiche varianti nei geni responsabili dello stato di salute del tuo cane. Il test non è funzionale a una diagnosi né a una prognosi della malattia, ma ha l’obiettivo di individuare dei fattori di predisposizione.

Le tecniche di diagnosi basate sul DNA permettono di distinguere in modo preciso i soggetti sani, malati o portatori delle patologie d’interesse.

Quali test per le malattie genetiche sono disponibili?

Le malattie ereditarie per le quali attualmente è possibile effettuare il controllo del DNA sono soprattutto:

• oculopatie

• neuropatie

• malattie metaboliche

• cardiomiopatie

• nefropatie

• dermopatie.

I test attuali riguardano soprattutto malattie ereditarie a trasmissione autosomica dominante o recessiva in cui è solo uno il gene responsabile, mentre per le forme a eredità più complessa, le malattie definite polifattoriali, come la displasia dell’anca, non esistono per ora diagnosi genetiche efficaci e certe.

In particolare abbiamo per il Labrador Retriever:

  • Collasso Indotto da Sforzo (EIC)

  • Atrofia Progressiva della Retina (prcd-PRA)

  • Mielopatia Degenerativa (MD)

  • Paracheratosi Nasale ereditaria (HNPK)

  • Nanismo (SD2)

  • Miopatia Ereditaria (CNM)

 

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Collasso indotto da esercizio fisico (EIC)

La sindrome del collasso indotto da esercizio fisico (EIC - Exercise Induced Collapse) conosciuto anche come collasso da sforzo è una paralisi degli arti dovuta allo sforzo, gli arti posteriori diventano deboli ed incapaci di sopportare il peso del corpo.

La sindrome EIC colpisce i soggetti apparentemente sani, di ogni colore del mantello, entrambi i sessi e si presenta in tutte le due linee (linea da lavoro & linea di bellezza).
In soggetti colpiti della sindrome EIC si verifica, episodicamente, un fenomeno che porta al collasso del cane per circa 5-15 minuti e che si manifesta con debolezza degli arti posteriori e impossibilità a muoversi in conseguenza di un intenso sforzo fisico.

Quando si verifica un episodio del genere, non è insolito che il cane continui a tentare di correre, sebbene il posteriore non sorregga il peso e, pertanto, sembra che il soggetto "trascini le gambe". Nella successiva fase di recupero, dopo l'insorgenza dell'episodio di collasso, può accadere che il cane perda l'equilibrio e barcolli e può manifestare una certa sintomatologia da ottundimento del sensorio, durante l'insorgenza della quale il cane sembra stordito e confuso.

Il collasso da sforzo compare senza sintomi premonitori ed a seguito di eccitamento eccessivo da parte del cane, per esempio nel gioco sfrenato insieme ad altri soggetti, durante estenuanti tentativi di monta o dopo un'intenso esercizio fisico.

Non conoscendo la patogenesi di questa patologia, non esiste alcun trattamento specifico. La malattia non è progressiva ed è possibile far vivere ai soggetti colpiti della sindrome EIC un'esistenza in salute, cercando di evitare l'esercizio fisico per prevenire gli episodi di collasso.
(Testo tratto da Veterinary Diagnostic Laboratory University of Minnesota)

La sindrome EIC è ereditaria a trasmissione autosomica recessiva. Questo significa che il gene responsabile (allele malato) deve essere ereditato da entrambi i genitori per causare la malattia. Il test genetico basato sull'analisi molecolare di questa mutazione rappresenta il miglior modo per identificare animali portatori ed affetti.

Nel 2008 Veterinary Diagnostic Laboratory University of Minnesota (USA) ha individuato il gene responsabile del disturbo (DNM1-Gene) e ha brevettato il test DNA per individuare i marcatori DNA.

Il risultato di questo test DNA è un genotipo che permette di separare i cani in 3 gruppi:

clear (= sano): il cane non manifesterà mai sintomi della sindrome EIC e non presenta alcuna mutazione del gene.
carrier (= portatore): il cane non è affetto della sindrome EIC e non manifesterà la sintomatologia, geneticamente presenta solo una copia mutata del gene.
affected (= affetto): il cane è affetto del sindrome EIC, geneticamente presenta di entrambe le copie di geni mutanti.
Le proporzioni sono teoriche... esse sono basate sulle proporzioni di ovuli fertilizzati, non sulle proporzioni di cuccioli nati vivi.Il piano d'allevamento deve prevedere una selezione dei riproduttori basata sull'esame condotto sui potenziali genitori della cucciolata, evitando l'accoppiamento fra portatori o fra affetti e portatori o fra soggetti affetti. Un soggetto portatore o affetto della sindrome EIC deve necessariamente accoppiarsi ad un soggetto sano, quindi clear.

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  Atrofia progressiva della retina (PRA)
L'atrofia progressiva della retina è la malattia genetica nella quale l'esito ultimo è la degenerazione e perdita di struttura della retina con vari gradi di cecità. L'aspetto tipico della degenerazione della retina all'esame oftalmoscopico è rappresentato da un aumento della riflettività della luce dal fondo tappetale. Negli stadi avanzati si presenta l'atrofia del nervo ottico.
(Testo tratto da "Medicina e chirurgia degli animali da compagnia" - Stephen J. Birchard, Robert G. Sherding)

L'atrofia progressiva della retina è ereditaria in modo recessivo.
Il gene della malattia deve essere portato dai due genitori per causare la malattia nella discendenza.
Il test genetico: prcd-PRA
Nel 2005 OptiGen (USA) ha commercializzato un test genetico per individuare i marcatori DNA.

Il cane viene identificato da un genotipo di marcatori sul cromosoma 9, accanto al gene prcd (= progressive rod cone degeneration).

Il risultato di questo test DNA è un genotipo che permette di separare i cani in 3 gruppi:

normal/clear (= sano, omozigote normale*): il cane è essente del gene che causa l'atrofia progressiva della retina (PRA). Il soggetto può essere accoppiato sia con un soggetto portatore sano che con un soggetto affetto dalla malattia senza che i suoi discendenti saranno colpiti dell'atrofia progressiva della retina.
carrier (= portatore sano, eterozigote*): il cane portatore sano non sarà mai colpito dell'atrofia della retina, però può essere accoppiato solamente con un soggetto sano.
affected (= affetto dalla malattia, omozigote affetto*): il cane è affetto dalla malattia e sarà colpito della degenerazione della retina e della cecità.



Omozigote - in genetica una coppia di cromosomi aventi, nei punti corrispondenti, due geni identici
Eterozigote - in genetica portatore di una coppia di alleli diversi per un unico carattere ereditario, che presenta un carattere manifesto (dominante) e un altro non evidente ma trasmissibile (recessivo).
Fenotipo - complesso dei caratteri visibili; la effettiva totale manifestazione fisica
Genotipo - insieme di geni che compongono il DNA


Come dimostra la tabella il piano di ogni allevatore deve prevedere una selezione dei riproduttori basata sull'esame di prcd-PRA condotto sui potenziali genitori della cucciolata. Un soggetto carrier (= portatore) non sarà mai colpito dall'atrofia della retina e dalla cecità. Eseguendo il test di prcd-PRA ed evitando gli accoppiamenti fra portatori o fra portatori ed affetti o fra soggetti affetti è possibile allevare i soggetti essenti dall'atrofia della retina senza rinunciare ad escludere un soggetto 'carrier' dalla selezione.

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Nanismo nel Labrador (SD2)

Il nanismo (displasia scheletrica, osteocondrodisplasia) è una patologia dello sviluppo dello scheletro, caratterizzata da anomalie della crescita e dello sviluppo della cartilagine e dell'osso. Si verifica una discrepanza nella statura del cane quando il tronco presenta uno sviluppo normale mentre gli arti sono corti.

I soggetti colpiti del nanismo dimostrano diverse modificazioni scheletriche: incurvamento progressivo degli arti, articolazioni ingrossate e deformi, arti angolati lateralmente, lassità articolare, diminuita abilità nell'esercizio fisico con conseguente debolezza fisica del soggetto, alterazioni di tipo osteoartritico con dolore articolare.
L'Università di Berna in Svizzera (Vetsuisse Fakultät) ha condotto una ricerca per sviluppare il test DNA e nel 2012 ha commercializzato un test genetico chiamato SD2 (Skeletal Dysplasia 2) con il quale oggi è possibile di individuare la mutazione del gene responsabile del nanismo nel labrador.

Il nanismo è ereditario a trasmissione autosomica recessiva. Questo significa che il gene mutato (allele malato) deve essere ereditato da entrambi i genitori per causare il nansimo.

clear (= sano): il cane non manifesterà mai sintomi del nansimo e non presenta alcuna mutazione del gene.
carrier (= portatore): il cane non è affetto del nansimo e non manifesterà la sintomatologia, geneticamente presenta solo una copia mutata del gene.
affected (= affetto): il cane è affetto del nanismo, geneticamente presenta di entrambe le copie di geni mutanti. 












Utilizzando il test genetico è possibile tenere questa patologia sotto controllo escludendo l'accoppiamento fra portatori o fra affetti e portatori o fra soggetti affetti. Un soggetto portatore o affetto del nanismo deve necessariamente accoppiarsi ad un soggetto sano, quindi clear.

Il nanismo può essere invalidante per il cane sopratutto se il cane è colpito dalle modificazioni scheletriche più gravi come per esempio arti angolati lateralmente, lassità articolare, diminuita abilità nell'esercizio fisico e alterazioni osteoartritici con dolore articolare.

Personalmente penso se volessi un cane della statura bassa mi compravo un bassotto e non un labrador (per non pensare alle conseguenze citate sopra).

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Miopatia centronucleare (CNM)

Miopatia centronucleare (CNM - Central Nuclear Myopathy) nel labrador retriever è una malattia neuromuscolare ereditaria che si manifesta nella debolezza muscolare generalizzata progressiva, intolleranza all'attività fisica ed anomalie nell'andatura e nella postura.

CNM è una forma clinicamente indistinguibile dalle altre miopatie congenite ereditarie nel labrador:
• HMLR (= Hereditary Myopathy of the Labrador-Retriever)
• ARMD (= Autosomal Recessive Myopathy)
• Type II deficiency Myopathy
• Labrador Muscular Myopathy
I sintomi osservati nel labrador retriever sono: la testa tenuta bassa, la schiena arcuata, l'andatura scoordinata. Sotto sforzo si manifestano rapidamente fasi acute di debolezza fino al crollo, manifestazioni che svaniscono con il riposo.

La miopatia centronucleare è ereditaria a trasmissione autosomica recessiva. Questo significa che il gene responsabile (allele malato) deve essere ereditato da entrambi i genitori per causare la malattia.

Nel 2005 Ecole Nationale Vétérinaire d'Alfort (Francia) ha sviluppato il test DNA con il quale è possibile di individuare la mutazione del gene. Il risultato di questo test è un genotipo che permette di separare i cani in 3 gruppi:

clear (= sano): il cane non manifesterà mai sintomi della miopatia centronucleare e non presenta alcuna mutazione del gene.
carrier (= portatore): il cane non è affetto della miopatia centronucleare e non manifesterà la sintomatologia, geneticamente presenta solo una copia mutata del gene.
affected (= affetto): il cane è affetto della miopatia centronucleare, geneticamente presenta di entrambe le copie di geni mutanti.

 Miopatia centronucleare è una malattia molto grave. Utilizzando il test genetico è possibile tenere questa patologia sotto controllo escludendo l'accoppiamento fra portatori o fra affetti e portatori o fra soggetti affetti. Un soggetto portatore o affetto della miopatia centronucleare deve necessariamente accoppiarsi ad un soggetto sano, quindi clear.

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Paracheratosi nasale ereditaria (HNPK)

Si tratta di una mutazione dei nucleotidi T > G nel gene SUV39H2 che porta il soggetto affetto, nel primo anno, ad avere una secchezza del tartufo unita a irritazione cronica e infiammazione della pelle.

I sintomi del disturbo compaiono generalmente intorno ai 6-12 mesi di età: i soggetti colpiti sviluppano croste secche, ruvide, grigie o marroni sulla superficie e sul bordo del naso.

Lo strato corneo è lo strato superiore della pelle composto da cellule morte e come tale contribuisce notevolmente alla funzione barriera della pelle.

Le cellule di questo strato mancano di nuclei e sono ricche di cheratina, una proteina importante per la ritenzione dell’umidità, che mantiene la pelle flessibile e forte.

Queste cellule vengono staccate nel tempo e sostituite con nuove cellule che vengono costantemente prodotte nello strato sottostante.

Nella paracheratosi, le cellule dello strato corneo mantengono i loro nuclei e non sono completamente cheratinizzate, causando perdita di umidità e pelle secca.

Con il passare del tempo, la condizione progredisce e iniziano a formarsi squame secche, che possono causare crepe e fessure profonde. 

I sintomi si sviluppano sul naso dei cani affetti dai 6 ai 12 mesi di età e la formazione delle ragadi possono essere un veicolo di infiammazione e infezione batterica della pelle.

La paracheratosi nasale può essere dolorosa e irritante, ma i cani colpiti possono sembrare sani.

Ci sono 3 possibili genotipi segnalati per la paracheratosi nasale ereditaria:

  • N/N (Clear) quelli con due copie dell’allele normale
  • HNPK/N (Carrier) quelli con una copia dell’allele normale e 1 copia della mutazione
  • HNPK/HNPK (Affected) quelli che hanno due copie della mutazione che probabilmente mostreranno segni clinici

Sebbene la malattia non sia pericolosa per il cane, è necessaria una cura continua con vaselina, glicole propilenico o prodotti contenenti acido salicilico per ridurre la formazione di croste nasali eccessive per tutta la vita del cane. In alcuni casi (molto rari) si possono formare croste anche sui cuscinetti rendendo la camminata molto fastidiosa.

Poiché l’HNPK è una malattia ereditaria autosomica recessiva, un soggetto affetto ha sempre presente due copie della mutazione perché la malattia si manifesti.

Ciò significa che un cane può avere una copia della mutazione e non avere alcun segno o sintomo di paracheratosi nasale.

Questo soggetto è definito come un Carrier (portatore): che può trasmettere il gene normale o il gene mutato a qualsiasi prole.

Se vengono accoppiati due portatori, vi è una probabilità del 25% di avere un loro figlio che riceve due copie mutate del gene e che sarebbe affetto da HNPK.

Un soggetto N/N risulta omozigote nei confronti del gene sano quindi non è portatore della mutazione responsabile della paracheratosi nasale ereditaria (HNPK) nel gene SUV39H2.

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Mielopatia Degenerativa (MD)

La Mielopatia Degenerativa (DM) è una grave patologia che colpisce il midollo spinale, descritta per la prima volta nel Pastore Tedesco nel 1973, nel tempo è anche stata denominata “mielopatia degenerativa del Pastore Tedesco”, “mielopatia progressiva” e “radicolomielopatia cronica degenerativa”. Da allora, molto è stato fatto per capire i processi coinvolti in questa malattia e nel suo trattamento. Gli studi eseguiti negli anni successivi hanno evidenziato che molte razze canine sono soggette alla DM e in particolar modo i cani di taglia grande. Nel pastore tedesco sembra esserci una particolare predisposizione ed è in questa razza, e nei suoi incroci, che sono stati condotti la maggior parte degli studi. Questa malattia colpisce solitamente cani di età compresa tra i 5 e i 14 anni ma è stata diagnosticata anche in animali più giovani con una certa frequenza e non mostra predilezione di sesso.

Non si conosce ancora esattamente la causa della malattia. Molti studi sono stati fatti e molti sono in corso d’opera, tante nuove informazioni sono oggi disponibili e altre dovranno ancora venire per poter dichiarare esaustiva la conoscenza su questa terribile malattia. Per molto tempo si sono ritenute plausibili come cause imputabili, alcune carenze nutrizionali, in quanto in alcuni soggetti è possibile riscontrare fenomeni di male assorbimento, carenze di vitamine B12 e vitamina E. Negli anni, vari studi sono stati condotti su questi aspetti ma al giorno d’oggi sono stati esclusi dalle possibili cause scatenanti. Un’altra ipotesi che ha goduto nel tempo di un alto tasso di credibilità è quella secondo cui la causa sia imputabile a meccanismi degenerativi immuno-mediati ovvero che le lesioni tipiche della DM siano dovute all’attivazione autoimmune di popolazioni di linfociti che attaccano il tessuto nervoso danneggiandolo. Si sospettava che tale squilibrio potesse trovare origine in una generale carenza immunitaria, non a caso la razza più colpita, il Pastore Tedesco, è il classico cane con sistema immunitario carente, predisposto ad allergie ed intolleranze alimentari. Parallelamente alle ricerche sull’ipotesi di processo immuno-immediato, per la correlazione già esistente in ambito umano rispetto alla Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), si è supposto che potesse esserci anche una componente genetico/ereditario. Una ricercatrice americana dell’Università Missouri-Columbia, Joan Coates, con un nutrito pool di ricercatori, mise in opera diversi studi comparati sulla genealogia di un campione di cani malati, rilevando un ipotetico filo conduttore tra i cani malati e le loro parentele. Partendo dallo studio del gene SOD1 responsabile della SLA nell’uomo, considerando le analogie con la DM canina, si è proceduto ad uno scrupoloso esame di scansione del genoma di un campione di razza Corgi Pembrok. Applicando la tecnica detta “Studio di Associazione Genetica Multipla” (Genome-Wide Association, GWA), atta a identificare marcatori genetici che variano sistematicamente tra due gruppi di individui (malati e sani) fu scoperto che nella regione CFA31, tutti i cani malati erano omozigoti ad una versione mutata del gene SOD1, già responsabile nell’uomo della SLA, disturbo per certi versi simile alla DM. Approfondite indagini di riscontro con le più sofisticate tecnologie furono messe in opera sull’intero campione di 55 soggetti dando esito coerente e corrispondente alla controparte diagnostica e genealogica della ricerca, potendo pubblicare la scoperta di questo gene recessivo il cui comportamento risulta direttamente collegato allo sviluppo dei sintomi della malattia. Dopo questo primo riscontro venne messa in atto una verifica in altri campioni di soggetti di altre razze colpite, quali Pastore Tedesco, Boxer, Howavart ed altre. Il riscontro positivo permise l’annuncio della messa a punto di un test genetico sulla sequenza del DNA (PCR) per rilevare la presenza del gene nella sua forma mutata. Sulla base di queste osservazioni si ritiene quindi che la Mielopatia Degenerativa sia una malattia ereditaria determinata dalla mutazione del gene SOD1

 

Neuropatogenesi: Gli esami istologici condotti negli anni di ricerca permettono di affermare che la causa della malattia è la degenerazione della materia bianca del midollo spinale. Attraverso la materia bianca normalmente , composta da Assoni rivestiti di Melanina, avviene la trasmissione degli impulsi sensoriali dagli arti al cervello e di conseguenza la trasmissione dal cervello agli arti degli impulsi motori volontari e involontari. Nei soggetti affetti da DM, l’esame istologico evidenzia delle lesioni bilaterali e generalmente asimmetriche della materia bianca lungo tutto il midollo spinale con maggiore incidenza nel tratto posteriore. Queste lesioni interessano sia i fasci ascendenti che discendenti, ovvero sia quelli che trasmettono gli stimoli sensoriali dagli arti al cervello, che quelli che trasmettono gli stimoli motori dal cervello agli arti. Queste lesioni sono caratterizzate nella DM da una frammentazione e scomparsa dell’assone e da una alterazione della guaina (Melanina) che si presenta rigonfia e spezzettata.

Sintomatologia: La DM, se conclamata, colpisce con una progressiva ed irreversibile interruzione degli stimoli nervosi dagli arti al cervello e viceversa provocando la totale progressiva incapacità deambulatoria dell’animale, fino ad arrivare alla completa paralisi prima degli arti inferiori e poi via via a quelli superiori sino a che il cane non riesce più ad allargare i polmoni per la respirazione. Prima di arrivare alla morte naturale ovviamente si procede alla inevitabile eutanasia. Una caratteristica della malattia è il fatto che non riesca ad essere definita una data vera e propria di esordio della sintomatologia. Il decorso della malattia da quando sono stati riscontrati i primi sintomi viene quantificato in un periodo compreso tra 6 e 36 mesi ma generalmente si ricorre all’eutanasia entro 12 mesi. I sintomi compaiono come una lieve debolezza del treno posteriore che spesso venivano attribuite ad una delle tante patologie di origine ortopedico e neurologico che interessano il treno posteriore, quali displasia, cauda equina e varie sindromi da compressione spinale di origine traumatico o tumorale. Queste iniziali disfunzioni testimoniano un disturbo delle funzioni propriocettive (la propriocezione rappresenta la capacità del sistema nervoso di percepire la posizione del corpo e delle sue parti nonché della contrazione muscolare e del movimento nello spazio dei diversi distretti corporei (cinestesia) anche senza l'apporto della visita, tali disturbi si manifestano tramite ritardo nell’iniziare un movimento, consumo eccessivo delle unghie, dismetria degli arti posteriori e dorso flessione spontanea del piede. Si possono evidenziare una difficoltà da parte del treno posteriore a mantenere il peso, che si manifesta in posture statiche con abnormi allargamenti, o restringimento degli arti. In movimento si manifestano poi circumduzione e incrociamento degli arti posteriori. La sintomatologia evolve fino ad una vera e propria atassia del tronco accompagnata da evidenti segni di paresi e incapacità di sostenere il proprio peso quando l’arto è appoggiato a terra. Nella fase terminale si arriva alla totale incapacità di deambulazione e totale atrofia muscolare. Il cane colpito da DM non mostra in nessuna fase di percepire dolore. La regolazione degli sfinteri inizia a non essere più di completa padronanza quando si è vicini alla completa paralisi degli arti inferiori.

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